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新冠病毒(SARS-CoV-2)導(dǎo)致的新冠肺炎全球大流行已造成全球超過5億人感染，并導(dǎo)致了超過600萬人死亡。盡管已經(jīng)開發(fā)了多款具有高保護(hù)效力的新冠疫苗，但新冠病毒的快速變異能力給大流行帶來了許多不確定性，這使得治療藥物的研發(fā)成為重要事項(xiàng)。

2022年4月29日，中科院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所許執(zhí)恒團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合北京微生物與流行病學(xué)研究所秦成峰團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)藥學(xué)院胡澤平團(tuán)隊(duì)，在 Cell Discovery 期刊發(fā)表了題為：Treatment of SARS-CoV-2-induced pneumonia with NAD+ and NMN in two mouse models 的研究論文。

該研究表明，補(bǔ)充 NAD+ 和 NMN 可部分挽救新冠病毒感染導(dǎo)致的基因表達(dá)和代謝紊亂，從而挽救感染新冠小鼠的生命。這些研究結(jié)果支持靶向 NAD+ 通路的新冠治療實(shí)驗(yàn)。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在新冠病毒感染的兩種小鼠模型中，使用肺轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)評(píng)估新冠病毒感染后基因表達(dá)和代謝紊亂情況，并測試了 NAD+ 及其前體 NMN 的保護(hù)作用。

NR(煙酰胺核糖苷)，NMN(β-煙酰胺單核苷酸)，NAD+(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，新冠病毒感染導(dǎo)致小鼠模型中與 NAD+代謝、免疫反應(yīng)和細(xì)胞死亡相關(guān)的基因表達(dá)失調(diào)，這與人類新冠患者相似。研究團(tuán)隊(duì)接下來使用 NAD+ 和其前體 NMN 進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療后的肺炎表型，包括新冠感染所致的肺部過度炎癥細(xì)胞浸潤、溶血和栓塞，得到了顯著改善。補(bǔ)充 NAD+ 和 NMN 可顯著抑制細(xì)胞死亡。更重要的是，補(bǔ)充 NMN 可以保護(hù)30%的感染了致命新冠病毒劑量的老年小鼠免于死亡。

在機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充 NAD+ 或 NMN 可以部分挽救由新冠病毒感染引起的基因表達(dá)和代謝紊亂。

總的來說，這項(xiàng)體內(nèi)動(dòng)物研究支持通過靶向 NAD+ 通路治療新冠患者。而就在前段時(shí)間，發(fā)現(xiàn)NMN抗衰作用的“抗衰教父”大衛(wèi)·辛克萊力挺提高NAD+能有效防治新冠這一觀點(diǎn)。該文章于2月11日發(fā)表在免疫學(xué)頂級(jí)期刊《Trends in immunology》。

科學(xué)家們經(jīng)過大量研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒有著類似SARS病毒的機(jī)制，可以激活炎癥小體NLRP3。而NLRP3的激活會(huì)產(chǎn)生較多的炎癥因子，產(chǎn)生過度炎癥，從而引發(fā)致命的細(xì)胞因子風(fēng)暴。有研究表明，住院率、重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)入院率和死亡率也隨著年齡的增長而增加，辛克萊等科學(xué)家推測這是因?yàn)樗ダ蠒?huì)降低NAD+水平，從而使得年齡大的人更容易感染新冠。

缺乏NAD+除了更易感染新冠，還更容易引起新冠感染的并發(fā)癥，包括糖尿病和胰島素抵抗。而補(bǔ)充NAD+可以有效解決這一問題。例如最近的研究發(fā)現(xiàn)NMN(NAD+前體)可以改善糖尿病前期婦女的胰島素敏感性。此外，最近開發(fā)的治療糖尿病的藥物伊美格列明(二甲雙胍的“兄弟”)可以誘導(dǎo)嚙齒類動(dòng)物胰島中NAD+的合成。

因此，辛克萊等科學(xué)家認(rèn)為增加NAD+的濃度可能在預(yù)防和治療新冠病毒和其他一些并發(fā)癥上發(fā)揮重要作用。

　　圖注：SARS病毒感染和NAD+調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體的機(jī)制

如何利用好NAD+這把“武器”?

NAD+的前體中比較安全，可口服，生物利用較好的主要有煙酸、NR、NMN。但不同的前體在不同的組織中提高NAD+濃度的效果也不盡相同。從結(jié)構(gòu)上看，最接近NAD+的分子是NMN，只需要一步就可以轉(zhuǎn)化為NAD+。下圖就是目前正在進(jìn)行與NMN相關(guān)的臨床試驗(yàn)。

　　圖注：NMN治療新冠及其可能的并發(fā)癥的臨床試驗(yàn)

新冠病毒作為單鏈RNA病毒，極其容易發(fā)生變異，在這兩年多的時(shí)間里，新冠病毒已經(jīng)從原始毒株變成了德爾塔毒株，再到最近流行的奧密克戎毒株，甚至依然有繼續(xù)變異的勢頭。對(duì)抗新冠也由此成為一場持久戰(zhàn)。而在這場戰(zhàn)役中，NMN又會(huì)如何發(fā)揮它的作用，紅色壹號(hào)酒業(yè)相信全球人民都在期待著。